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Nature Biotechnology (2023)Citer cet article

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L'imagerie acoustique par rayonnement ionisant (iRAI) permet une surveillance en ligne des interactions du rayonnement avec les tissus pendant la radiothérapie, fournissant une rétroaction adaptative en temps réel pour les traitements contre le cancer. Nous décrivons un système d'imagerie volumétrique iRAI qui permet la cartographie de la distribution de dose de rayonnement en trois dimensions (3D) dans un traitement de radiothérapie clinique complexe. La méthode repose sur un transducteur matriciel bidimensionnel et une carte de préamplificateur multicanal correspondante. La faisabilité de l'imagerie temporelle de l'accumulation de dose en 3D a d'abord été validée dans un fantôme imitant les tissus. Ensuite, des mesures de dose relative iRAI semi-quantitatives ont été vérifiées in vivo dans un modèle de lapin. Enfin, la visualisation en temps réel de la dose de rayonnement 3D délivrée à un patient présentant des métastases hépatiques a été réalisée avec un accélérateur linéaire clinique. Ces études démontrent le potentiel d'iRAI pour surveiller et quantifier le dépôt de dose de rayonnement 3D pendant le traitement, améliorant potentiellement l'efficacité du traitement de radiothérapie à l'aide d'un traitement adaptatif en temps réel.

Il a été démontré que la radiothérapie (RT) améliore les résultats des patients atteints de cancer et offre une palliation des symptômes associés1. Une RT réussie dépend de l'administration d'une dose de rayonnement suffisante prévue à la tumeur tout en épargnant les tissus normaux environnants2. Atteindre un tel rapport thérapeutique souhaité, c'est-à-dire maximiser le contrôle de la tumeur tout en minimisant la toxicité, nécessite que la dose de rayonnement prévue soit administrée avec précision3,4.

Pour améliorer l'efficacité de la RT, des technologies avancées d'administration guidée par l'image ont été proposées et développées au cours des dernières décennies5,6. Des technologies telles que la RT modulée en intensité et la RT à arc modulé volumétrique peuvent compenser certaines des limitations associées à la RT conforme tridimensionnelle (3D)7,8 ; cependant, le ciblage des lésions mobiles reste difficile. Plusieurs études ont mis en évidence des écarts entre la RT planifiée et délivrée et leur impact sur le contrôle tumoral9. Ces différences sont exacerbées par des erreurs de configuration, des mouvements d'organes, ainsi que des déformations anatomiques10,11, qui peuvent modifier considérablement les doses prévues délivrées à la cible ou aux tissus normaux adjacents au cours du traitement12,13,14. Actuellement, la pratique courante pour créer un volume cible de planification (PTV) consiste à étendre le volume cible clinique avec une marge spatiale pour tenir compte des incertitudes de configuration et des déformations des organes15. De plus, l'escalade de dose dans de nombreuses maladies est limitée par la radiosensibilité des tissus normaux adjacents16,17. Dans le cas de patients atteints d'un cancer du foie, une étude précédente a montré que la réduction de la marge de mouvement des organes peut réduire le volume de traitement efficace jusqu'à 5 % (entraînant une réduction du risque de complication de 4,5 %), ce qui permettrait une augmentation de la dose de rayonnement de 6 à 8 Gy, ce qui améliore le contrôle de la tumeur d'environ 6 à 7 % (réf. 18).

Pour atténuer les problèmes liés au mouvement des tissus cibles et normaux, des technologies capables de surveiller l'emplacement de la tumeur et de cartographier la dose délivrée pendant le traitement sont nécessaires. Des substituts du mouvement tels que les repères19 ou l'apnée active avec spirométrie sont parfois utilisés pour le déclenchement respiratoire20. En outre, plusieurs technologies RT de guidage d'image embarquées (IGRT)21,22 ont été utilisées, notamment un dispositif d'imagerie à portail électronique23,24, l'imagerie fluoroscopique kilovolt et l'imagerie par tomodensitométrie (CT) (CBCT) à faisceau conique kilo ou mégavolt. Cependant, aucune de ces technologies ne peut fournir des informations en temps réel sur le dépôt de dose 3D. Des technologies non ionisantes plus sûres ont également été explorées, telles que l'imagerie par ultrasons25 et les systèmes basés sur des caméras de surface, qui sont sensibles aux sources subtiles d'erreur et à la variabilité inter-utilisateurs. Pour mieux résoudre la discrimination tissulaire avec l'imagerie en temps réel, des technologies intégrées telles que les accélérateurs linéaires CT (LINAC), les LINAC d'imagerie par résonance magnétique (IRM) et les LINAC de tomographie par émission de positrons ont été introduites pour une utilisation clinique26, mais CT, IRM ou La tomographie par émission de positrons ne peut pas surveiller l'emplacement du faisceau de rayonnement X ni le dépôt de dose dans les tissus normaux ou la cible. Actuellement, le guidage par image avec surveillance de la rétroaction de la dose délivrée reste intrinsèquement limité27. D'autre part, il existe une grande variété d'appareils pour les mesures de doses cliniques (par exemple, les diodes, les dosimètres stimulés thermiques/optiques, les transistors à effet de champ semi-conducteurs à oxyde métallique, les scintillateurs en plastique, les appareils d'imagerie à portail électronique, les gels et les films). Ces appareils, cependant, sont pour la plupart limités à des mesures ponctuelles sur la surface externe d'un patient et ne sont pas volumétriques, pas en temps réel et certains dépendent du débit de dose ou de l'énergie28. Les nouvelles générations de détecteurs peuvent être utilisées in vivo mais ne fournissent aucune des informations anatomiques détaillées nécessaires29,30,31. Par conséquent, il existe un besoin clinique de longue date pour des technologies d'imagerie plus efficaces capables de surveiller l'administration de dose volumétrique, en temps réel et in vivo pendant la RT pour le guidage par rétroaction.

L'imagerie acoustique par rayonnement ionisant (iRAI) est une technologie d'imagerie non invasive qui reconstruit la dose de rayonnement à l'aide d'ondes acoustiques provenant de l'absorption de faisceaux de rayonnement ionisant pulsé dans les tissus mous32,33. iRAI a le potentiel de cartographier le dépôt de dose et de surveiller l'accumulation de dose au niveau de structures anatomiques en profondeur en temps réel pendant la RT. Contrairement aux autres méthodes de cartographie des doses, iRAI est directement proportionnel à la dose de rayonnement absorbée par le tissu ciblé. Avec le précalibrage du paramètre Grüneisen, la densité moyenne, le profil de durée d'impulsion et la sensibilité du capteur, la relation linéaire entre la dose absorbée et la dose déposée pourrait permettre à iRAI de localiser et de quantifier le dépôt de dose absolue pendant la RT32,33,34,35,36, 37. Plus récemment, la faisabilité de l'iRAI pour la surveillance en temps réel du désalignement entre la tumeur ciblée et le faisceau délivré a été présentée pour les radiothérapies conventionnelles ainsi que pour les radiothérapies à ultra-haut débit de dose (FLASH)32,34,38.

Pour développer davantage iRAI et promouvoir sa traduction clinique, dans cette étude, nous démontrons un système iRAI prêt pour la clinique pour l'imagerie volumétrique en temps réel de la dose de rayonnement avec une sensibilité élevée et une résolution spatiale élevée, comme le montre la Fig. 1a. Ce système d'imagerie a été développé avec un transducteur matriciel bidimensionnel (2D) conçu sur mesure et une carte de préamplificateur multicanal correspondante (Fig. 1b), qui étaient pilotés par un système d'échographie de recherche commercial. À l'aide de ce système d'imagerie, iRAI a été réalisé avec succès avec un fantôme de saindoux (Fig. 1c), un modèle de lapin in vivo (Fig. 1d, e) et des patients atteints de cancer subissant une radiothérapie sur un système LINAC clinique. Cette étude a réalisé une cartographie semi-quantitative 3D de la livraison du faisceau de rayons X profondément dans le corps pendant le traitement du cancer.

a, schéma 3D du système iRAI pour cartographier le dépôt de dose chez un patient pendant l'administration de la RT. b, vue CAO d'une matrice 2D avec une carte préamplificateur intégrée. Le système de coordonnées xyz pour l'espace d'imagerie 3D iRAI est marqué. c, La configuration expérimentale pour les études fantômes. d, La vue latérale de la configuration de l'expérience de lapin dans un environnement clinique. e, Détails concernant la position du transducteur et le couplage de l'expérience du lapin.

En utilisant la configuration schématique illustrée à la Fig. 2a, le résultat iRAI pour un petit champ avec un plan latéral sur un fantôme de saindoux cylindrique est illustré à la Fig. 2b. Le profil d'intensité normalisé le long de la ligne pointillée dans la boîte rouge est présenté sur la figure 2c, où les points montrent les intensités des pixels. La courbe montre la fonction d'étalement du point ajusté, qui a une largeur à mi-hauteur de 5 mm, suggérant une résolution spatiale latérale d'environ 5 mm. La section transversale du résultat iRAI le long de la direction axiale avec un faisceau de 1 × 3 cm est illustrée à la Fig. 2d. La figure 2e montre la fonction d'étalement de ligne ajustée (LSF) extraite du bord avant de l'image iRAI avec un faisceau de 1 × 3 cm. La pleine largeur de 4 mm à mi-hauteur du LSF suggère que la résolution axiale du réseau 2D est meilleure que 4 mm, ce qui correspond à peu près à la résolution théorique prévue de notre transducteur de 350 kHz. Les tailles de faisceau détectées par iRAI par rapport aux tailles de faisceau du faisceau de rayonnement dans la direction axiale sont illustrées à la Fig. 2f. Pour chaque taille de faisceau délivrée, la moyenne et l'écart type (sd) des mesures iRAI sont affichés. Un ajustement linéaire a été effectué et un R2 = 0,989 a été atteint, démontrant que le système d'imagerie iRAI basé sur un réseau 2D peut mesurer avec précision la taille du faisceau avec un écart maximal de 1,75 mm et une moyenne ± sd de 1,25 mm.

a, Schéma de l'expérience fantôme iRAI pour l'étalonnage des performances. b, imagerie iRAI avec le champ de faisceau de rayonnement de 5 × 5 mm. Barre d'échelle, 5 mm. c, fonction d'étalement ponctuel (PSF) d'iRAI dans la direction latérale. d, Coupe transversale de l'imagerie iRAI avec un champ de faisceau de rayonnement de 3 × 1 cm. Barre d'échelle, 5 mm. e, LSF de l'iRAI dans le sens axial. f, largeurs de faisceau d'iRAI par rapport aux tailles de champ de faisceau de la source de rayonnement le long de la direction axiale. Les barres d'erreur sont sd pour n = 5 mesures indépendantes.

Un plan de traitement en forme de C avec une distribution de dose illustrée à la Fig. 3a a été administré à un fantôme cylindrique à base de saindoux (Fig. 1c). L'image iRAI montrant la distribution de dose relative mesurée dans le fantôme présente une forme en C, comme illustré à la Fig. 3b. La distribution de dose planifiée et la distribution de dose imagée iRAI sont comparées à la Fig. 3c, où les lignes isodoses de 60 % (bleu) et 80 % (marron) de la dose maximale sont indiquées. Il y a un bon accord dans la forme des lignes d'isodoses à 60 et 80 % entre la dose prévue et la dose imagée iRAI avec une erreur quadratique moyenne moyenne (rmse) de 0,0987. Une variation de moins de 2 % a été obtenue entre les cinq résultats d'imagerie iRAI indépendants, comme le montrent la Fig. 1 supplémentaire et la vidéo supplémentaire 1, ce qui suggère que l'iRAI a une stabilité élevée pour mesurer le dépôt de dose pendant la RT.

a, La dose prévue pour le plan de traitement CRT 3D en forme de C. b, imagerie iRAI du résultat de la dose déposée relative pour un plan de traitement de distribution de dose en forme de C. c, les lignes d'isodoses à 60 et 80 % sur la distribution de dose planifiée et la distribution de dose relative imagée iRAI. d, L'accumulation temporelle de la dose à différents moments imagés par iRAI lors de l'administration de la dose d'un plan de traitement en forme de C. Barres d'échelle a–d, 5 mm.

Avec le plan de traitement en forme de C, le système Truebeam LINAC (Varian) a délivré la dose avec 1 400 unités de moniteur par minute. L'accumulation temporelle de la dose dans le fantôme pendant le temps d'administration d'environ 19 s a été surveillée en continu par iRAI, comme le montre la Fig. 3d. Une distribution de dose en forme de C progressivement formée a été clairement démontrée par l'image iRAI en fonction du temps avec un intervalle de 2,4 s. Avec une moyenne de plus de 100 impulsions pour la reconstruction d'image iRAI, une fréquence d'images de 3,3 Hz a été obtenue pour surveiller l'accumulation de dose temporelle dans cette étude et est fournie dans la vidéo supplémentaire 2. Les résultats pour montrer la dose délivrée entre deux points de temps de reconstruction consécutifs sont illustré dans la Fig. 2 supplémentaire et la vidéo supplémentaire 3. Comme il faut généralement environ 60 à 120 s pour qu'un patient reçoive une fraction de traitement, le système iRAI serait en mesure de fournir une résolution temporelle suffisante pour surveiller cliniquement l'administration de la dose.

Avant la simulation de planification du traitement, l'anatomie du lapin a été obtenue par tomodensitométrie. L'image en coupe CT antérieure dans le plan antérieur des bords avant et arrière de la dose planifiée est illustrée aux Fig. 4a, d, respectivement. La définition des bords avant et arrière est illustrée dans le plan sagittal des images en coupe transversale du lapin dans la Fig. 3 supplémentaire. La fusion des distributions de dose planifiées du traitement et des images CT aux mêmes positions est illustrée dans les Fig. 4b, e , respectivement. Comme le montre la Fig. 4c, f, les bords avant et arrière des images iRAI, qui ont été extraites de l'image volumétrique iRAI en fonction de la distance entre le réseau matriciel 2D et l'isocentre du plan de traitement, ont été fusionnés sur le CT correspondant. images. En comparant les images iRAI et le plan de traitement, les zones de dose plus élevée des images iRAI étaient très cohérentes avec le plan, donnant une valeur efficace de 0,0570 et 0,0691 pour les bords avant et arrière, respectivement.

a, L'image en coupe CT d'un lapin dans le bord avant de l'administration de la dose de traitement. b, Le plan de traitement a fusionné sur CT la structure anatomique dans le bord avant de la limite d'administration de la dose. c, L'image iRAI montrant la distribution de dose fusionnée sur le scanner au même endroit de b. d, L'image en coupe CT du lapin au bord arrière de la dose de traitement. e, Le plan de traitement fusionné sur la structure anatomique CT au bord arrière de la limite d'administration de la dose. f, L'image iRAI montrant la distribution de dose fusionnée sur le scanner au même endroit que e. g, Les lignes d'isodoses 60 et 80 % de la mesure iRAI et le plan de traitement dans la section transversale du bord avant. h, Le DVH de la mesure iRAI dans le bord avant du foie de lapin. Les données avec les zones bleues sont présentées sous forme de moyenne ± sd pour n = 3 mesures iRAI indépendantes. i, Les lignes isodoses 60 et 80 % de la mesure IRAI et le plan de traitement en coupe bord arrière. j, Le DVH de la mesure iRAI dans le bord arrière du foie de lapin. Les données avec les zones bleues sont présentées sous forme de moyenne ± sd pour n = 3 mesures iRAI indépendantes. Barres d'échelle en a et d, 2 cm ; g et moi, 5 mm.

Pour quantifier davantage la distribution de la dose, des lignes isodoses à 60 et 80 % et un histogramme numérique (DAH)39 du résultat iRAI ont été comparés à ceux du plan de traitement. Comme le montre la figure 4g, la distribution totale des lignes d'isodoses dans le bord avant de l'image iRAI correspondait bien au plan de traitement. Le long de la direction verticale, l'image iRAI peut résoudre la même distribution de dose que le plan de traitement. Le long de la direction horizontale, la distribution de dose présentée par le résultat iRAI apparaît plus étroite que celle du plan de traitement. Trois mesures iRAI indépendantes au bord avant ont également été quantifiées avec DAH, comme le montre la Fig. 4h. La tendance du pourcentage de l'histogramme de la mesure iRAI est similaire au plan de traitement. La zone bleue montre le sd de trois mesures iRAI indépendantes avec une moyenne ± sd de 0,0199, ce qui indique que l'imagerie iRAI de la dose déposée est stable. De plus, la ligne isodose du bord arrière illustrée sur la figure 4i présente une distribution de dose cohérente dans la partie inférieure. Bien que la zone supérieure montre une certaine inadéquation entre le plan de traitement et les résultats de l'iRAI, dans l'ensemble, il existe un bon accord de chevauchement entre les deux distributions. Les résultats DAH de la Fig. 4j représentent la relation entre trois mesures iRAI indépendantes et le plan de traitement avec une variation inférieure à 5 %. Les mesures iRAI avaient un petit écart-type de 0,0288. Un décalage légèrement plus élevé peut être trouvé avec 70 à 90% de la dose maximale, ce qui est également cohérent avec les résultats de la ligne isodose de la Fig. 4i.

Le cadre clinique pour effectuer l'imagerie iRAI sur un patient est illustré à la Fig. 5a. En raison du champ de vision limité du réseau matriciel 2D, seuls les effets acoustiques induits par le rayonnement se produisant dans le foie ont été analysés. Comme le montre la Fig. 5b, un masque hépatique a été appliqué au plan de traitement, ce qui garantissait que seule la dose déposée au foie était montrée dans le scanner. Les résultats de mesure iRAI de l'administration de dose relative des deux champs statiques sagittaux sont illustrés à la Fig. 5c. La position du plan sagittal de l'image iRAI est indiquée dans le plan sagittal des images en coupe transversale du patient dans la Fig. 4 supplémentaire. En raison du rapport signal sur bruit (SNR) limité, seule la partie centrale de la distribution de dose était cartographié par iRAI. Le trajet du faisceau des deux faisceaux antérieurs n'a pas été résolu par iRAI. Compte tenu de la distribution des doses du plan de traitement, les doses inférieures à 50 % de la dose maximale ont été retirées du plan de traitement. Cela a abouti à une carte de dose en forme de losange, comme le montre la figure 5d. En comparant la mesure iRAI de la Fig. 4c au plan de traitement de la Fig. 5d, les emplacements des doses et les distributions globales correspondent bien. Pour quantifier davantage la précision de la cartographie de la dose relative iRAI, les lignes isodoses à 50 et 90 % ont été tracées sur la base de la dose normalisée à la fois dans l'image iRAI et dans le plan de traitement clinique40. Les distributions centrales à deux doses correspondaient bien, en particulier pour les doses plus élevées (ligne isodose à 90 %), comme le montre la figure 5e. De plus, la ligne d'isodose à 50 % présentait une variation relativement forte, seule la partie centrale autour de la cible a été imagée avec succès par iRAI, ce qui est raisonnable compte tenu du champ de vision limité du réseau matriciel 2D avec un rmse de 0,0787.

a, Une photographie de l'imagerie iRAI sur un patient prise pendant la RT. b, La distribution de dose des seuls deux faisceaux sagittaux statiques du plan de traitement avec un masque hépatique fusionné sur la structure anatomique du scanner. Barre d'échelle, 5 cm. c, La mesure iRAI de la dose avec un masque hépatique fusionné sur la structure anatomique CT avec la même position que b. La boîte en pointillés jaune indique le champ de vision du tableau matriciel 2D. d, Distribution de dose (> 50 %) du plan de traitement avec un masque hépatique fusionné sur la structure anatomique du scanner. e, Les lignes d'isodoses à 50 et 90 % dans la mesure iRAI et le plan de traitement. Barre d'échelle, 2 cm. La ligne rouge en b–d indique la limite du foie.

L'objectif de cette étude était de démontrer une technique cliniquement applicable pour augmenter la précision de la surveillance de la dose in vivo pendant la RT en cartographiant le dépôt de dose et en résolvant l'accumulation de dose temporelle pendant que le traitement est administré en temps réel. Pour atteindre cet objectif, un système d'imagerie volumétrique iRAI de qualité clinique a été développé. Ceci a été réalisé en utilisant un réseau matriciel 2D conçu sur mesure avec une fréquence centrale et une bande passante pour correspondre au spectre de l'onde acoustique induite par une impulsion de rayonnement de 4 µs. Ceci, associé à la grande taille spécialement conçue des éléments transducteurs, a amélioré la sensibilité de détection du signal acoustique induit par le rayonnement faible. Pour améliorer encore la sensibilité de détection, une carte de préamplificateur multicanal à faible bruit conçue sur mesure a été intégrée au réseau matriciel pour l'amplification du signal avant que les signaux ne soient acquis par le système à ultrasons de recherche. Cette étude a pu détecter le signal thermoacoustique intrinsèquement faible induit par le faisceau de rayonnement dans les tissus profonds tels que le foie.

Comme le démontrent les résultats, la distribution de dose en forme de C peut être imagée en ligne à l'aide d'iRAI avec une grande précision, tandis que les mesures iRAI du lapin ont montré une grande cohérence entre la distribution de dose mesurée et celle générée par le système de planification du traitement. Les mesures de stabilité répétées in vitro et in vivo suggèrent que le système iRAI a une stabilité élevée dans la cartographie de la dose délivrée. Dans l'étude des patients, malgré le fait que l'inhomogénéité acoustique des tissus humains ait été négligée et que le champ de vision du réseau matriciel 2D ait été limité ici, la mesure iRAI a clairement visualisé une distribution de dose similaire à celle du plan de traitement in vivo. Bien que les plans de traitement pour le modèle de lapin et le patient soient relativement plus simples que les procédures de planification de traitement courantes, les résultats de cette étude ont démontré que l'iRAI est une technique cliniquement réalisable et pratique pour la cartographie en temps réel du dépôt de dose 3D pendant la radiothérapie. En utilisant des technologies de traitement et d'affichage d'images de pointe, la mesure de la dose volumétrique iRAI a été réalisée simultanément pendant l'administration de la dose de rayonnement d'un organe profondément enraciné tel que le foie. Une dose en forme de C formée en continu pendant la radiothérapie montre un résultat prometteur pour visualiser directement l'accumulation de dose d'un plan de traitement pendant l'administration, ce qui est une étape importante pour établir un système de rétroaction en ligne pour la surveillance active de la RT. Pour quantifier l'exactitude de l'iRAI pour la cartographie des doses, la ligne d'isodose et le DAH, qui sont deux des méthodes cliniques standard d'assurance qualité, ont été estimés pour la mesure de la dose relative iRAI39,41. Les lignes d'isodoses bien appariées de la mesure iRAI normalisée et le plan de traitement clinique fournissent une preuve de principe de la précision spatiale de la mesure iRAI dans la cartographie du dépôt de dose dans un environnement clinique. Les résultats DAH de la mesure iRAI et le plan de traitement dans le foie de lapin montrent la même distribution de dose, ce qui corrobore également la précision de l'iRAI pour la cartographie relative de la distribution de dose 3D.

Malgré les résultats prometteurs obtenus par le système d'imagerie volumétrique iRAI, il existe encore plusieurs limites qui pourraient être résolues par le développement futur de cette technologie. Premièrement, la sensibilité de l'iRAI dans la détection de la distribution de dose doit être améliorée. Comme l'a démontré notre étude de patients, la zone à forte dose peut être cartographiée par l'imagerie volumétrique iRAI avec une grande précision, tandis que les zones à faible intensité de dose sont toujours difficiles à imager avec le système actuel. Étant donné qu'une moyenne multiple est nécessaire pour obtenir un SNR suffisant pour la reconstruction de la dose, la plage de détection actuelle est limitée par l'amplitude de la dose absolue délivrée dans la région d'intérêt. Pour améliorer la sensibilité de détection, non seulement le réseau d'ultrasons et les préamplificateurs, mais également le système de numérisation, de traitement et de reconstruction d'image du signal doivent être encore optimisés. Deuxièmement, la distribution de dose volumétrique dans les tissus profonds présentée par le système d'imagerie actuel n'est que semi-quantitative, ce qui fournit des mesures de dose relative. La barre de couleur normalisée de chaque image iRAI indique la dose relative au lieu de la dose absolue. Pour obtenir une imagerie iRAI capable de fournir une mesure de dose absolue, un protocole d'étalonnage complet est nécessaire, qui prendrait en compte la réponse du signal du système d'imagerie, la forme temporelle de l'impulsion de rayonnement et les propriétés des tissus (par exemple, la densité physique, la vitesse de acoustique, coefficient de dilatation thermique et capacité thermique spécifique). Ce processus a été démontré pour l'imagerie photonique et électronique Cerenkov avec une incertitude budgétaire correspondante et pourrait être appliqué ici aussi42,43. Plus précisément, pour iRAI, les propriétés des tissus sont différentes pour chaque individu, qui pourraient cependant être mesurées par les méthodes d'imagerie existantes telles que la tomodensitométrie, l'IRM et l'échographie, et les informations pourraient être incorporées dans l'algorithme de reconstruction à l'aide de méthodes d'intelligence artificielle36,44, 45. Troisièmement, la résolution spatiale du système d'imagerie actuel est encore limitée. Comme démontré par les résultats d'imagerie quantifiés, la résolution axiale et la résolution latérale du système actuel sont respectivement de 4 et 5 mm. Cette résolution spatiale, bien que déjà meilleure que la précision clinique réaliste de 5 mm46, peut encore être améliorée. Pour s'adapter à la basse fréquence du signal acoustique produit par cette durée de 4 µs de l'impulsion de rayonnement, le réseau matriciel conçu sur mesure fonctionne à une fréquence centrale de 350 kHz. À l'avenir, lorsque vous travaillerez avec un faisceau de rayonnement avec une durée d'impulsion plus courte, des transducteurs avec des fréquences centrales plus élevées conduisant à une résolution spatiale plus élevée pourront être utilisés. Quatrièmement, le système iRAI actuel est une modalité unique et ne peut pas activer l'imagerie par ultrasons à écho de pouls en même temps. Cela est dû à la limitation que la carte de préamplificateur du système iRAI actuel reçoit uniquement et ne peut pas transmettre d'impulsions ultrasonores. De plus, la fréquence centrale du réseau 2D actuel ne correspond qu'à l'acquisition iRAI et est incapable de fournir une qualité d'imagerie ultrasonore acceptable, qui se situe généralement dans la plage MHz (environ 1 à 3 MHz). À l'avenir, alimentés par une carte de préamplificateur bien conçue et un réseau matriciel 2D à double fréquence permettant à la fois la réception et la transmission, l'imagerie volumétrique iRAI et ultrasonore pourrait être effectuée en même temps pendant la RT afin que le dépôt de dose 3D et le mouvement des tissus peuvent être surveillés simultanément. Enfin, en raison de la bande passante limitée du réseau matriciel 2D, iRAI image principalement les bords du champ de rayonnement, ce qui a également des conséquences lorsqu'il s'agit d'évaluer la dose absolue délivrée en 3D. Des solutions potentielles peuvent être tirées du domaine bien développé de l'imagerie photoacoustique en mettant en œuvre de meilleurs algorithmes de reconstruction et du matériel d'acquisition47,48. De plus, en tant que modalité d'imagerie par ultrasons, l'iRAI est applicable aux organes compatibles avec l'imagerie par ultrasons (par exemple, le foie, le sein, la prostate et le col de l'utérus) et partage les mêmes limitations de l'imagerie par ultrasons dans les organes contenant des cavités corporelles et des os.

En résumé, cette étude décrit un système d'imagerie volumétrique iRAI en ligne qui cartographie directement le dépôt de dose au plus profond d'un patient humain recevant une fraction de radiothérapie sans interrompre l'administration du traitement. Malgré le fait que la sensibilité et la résolution spatiale d'iRAI pourraient être encore améliorées, le système actuel a permis ces expériences de preuve de concept sur des fantômes, des animaux et surtout des études humaines, démontrant la faisabilité d'iRAI pour une application clinique pendant la RT conventionnelle par cartographier le dépôt de dose pour chaque fraction de traitement. Le système iRAI présenté dans ce travail est également prometteur pour des applications dans des modalités de RT avancées dans la surveillance en ligne et la quantification précise du dépôt de dose de rayonnement, comme la radiothérapie adaptative en temps réel, FLASH RT et la protonthérapie.

Un système d'imagerie iRAI cliniquement prêt a été adapté à partir de notre précédent prototype iRAI et système d'imagerie à double modalité échographique32, illustré à la Fig. 1a. Pour améliorer encore la sensibilité du système et ajouter la capacité d'imagerie volumétrique, le détecteur iRAI et les composants d'amplification ont été entièrement repensés pour obtenir une imagerie 3D en temps réel de la dose déposée pendant la RT. Dans ce système, les signaux acoustiques de rayonnement ont été détectés par un réseau matriciel planaire 2D conçu sur mesure (Imasonics, Inc.) avec 32 × 32 = 1 024 éléments (116,6 × 116,6 mm), une dimension d'élément de 3,45 × 3,45 mm et un trait de scie de 0,2 mm. La fréquence centrale de 0,35 MHz, avec une bande passante de 50 %, a été choisie pour correspondre au spectre de puissance des signaux acoustiques de rayonnement générés par l'impulsion de rayons X approximativement carrée de 4 µs. Ceci est crucial pour améliorer le SNR lors de la détection de signaux acoustiques de rayonnement afin qu'une cartographie de dose très sensible puisse être réalisée en temps réel. Pour améliorer encore le SNR, un préamplificateur à 1 024 canaux conçu sur mesure (AMP 1024-19-001, Photosound Technologies, Inc.) avec un gain de 46 dB a été entièrement intégré au réseau matriciel 2D, illustré à la Fig. 1b. Cette conception a évité la connexion par câble entre les éléments du transducteur et le préamplificateur et a minimisé le bruit qui pourrait être introduit. Le réseau matriciel 2D avec la carte de préamplificateur intégrée était piloté par un système d'échographie de recherche à 256 canaux avec le logiciel d'exploitation v.4.4.0 (Vantage, Verasonics Inc.) via un multiplexeur 4 à 1, qui était contrôlé par un microcontrôleur Arduino. Le déclencheur d'impulsions du LINAC était contrôlé avec précision par un générateur de retard et synchronisé avec le multiplexeur et le système à ultrasons. Un processus d'acquisition par les 1 024 canaux a été réalisé pour chaque quatre déclencheurs LINAC. Les images iRAI ont été affichées avec une moyenne de 25 fois pour améliorer encore le SNR.

Pour vérifier les performances du nouveau système d'imagerie 3D iRAI basé sur le réseau matriciel 2D, un étalonnage de la résolution avec un faisceau statique de 6 MV provenant d'un LINAC clinique (TrueBeam, Varian Medical System Inc.) a été effectué. Comme le montre la figure 1c, un fantôme cylindrique de saindoux dans un pot en plastique de 15 cm de diamètre a été fabriqué comme référence pour l'étalonnage. La partie inférieure du bocal a été retirée et couplée à la surface du réseau matriciel 2D à l'aide d'un gel de couplage à ultrasons. Pour calibrer la résolution latérale, un champ de faisceau de rayonnement de 5 × 5 mm a été délivré par le LINAC, ciblé au milieu du fantôme de saindoux. La distance entre le faisceau et le réseau à travers le saindoux était d'environ 10 cm. La résolution axiale a été calibrée à travers un bord avant d'un faisceau de 1 × 3 cm à l'aide d'un LSF. Pour vérifier les performances du système dans la mesure de la taille du faisceau de rayonnement en 3D, des faisceaux de rayonnement de différentes tailles ont irradié le fantôme par le haut. La taille du faisceau le long de la direction latérale du réseau 2D a été maintenue à 1 cm, tandis que la taille le long de la direction axiale a été modifiée de 1 à 5 cm, avec des incréments de 1 cm, façonnés en contrôlant le collimateur multi-lames du LINAC. Cinq images volumétriques iRAI indépendantes de différentes tailles de faisceau ont été acquises pour une analyse statistique plus approfondie.

Pour vérifier la faisabilité de ce système d'imagerie dans la cartographie du dépôt de dose et la surveillance de l'accumulation temporelle de dose pendant une radiothérapie, un plan de traitement avec une distribution de dose en forme de C a été créé, suivant un protocole clinique. La radiothérapie était sur le même fantôme cylindrique de saindoux décrit précédemment. La radiothérapie conformationnelle 3D (CRT 3D), illustrée à la Fig. 3a, consistait en 23 angles de faisceau délivrés avec une dose maximale de 7 Gy par un accélérateur TrueBeam (Varian Medical Systems) avec filtre d'aplatissement 6-MV sans filtre. Lors de la délivrance du rayonnement, l'isocentre du traitement était aligné avec le centre géométrique du fantôme. Deux expériences différentes ont été réalisées sur la base de ce plan de traitement cible en forme de C pour évaluer à la fois la cartographie de la distribution de dose et la surveillance temporelle de l'accumulation de dose. Pour évaluer la cartographie du dépôt de dose de chaque faisceau prévu, les signaux acoustiques induits par le rayonnement ont été acquis en continu pendant l'administration de la dose, puis traités par un algorithme de reconstruction d'image à retard et somme via MATLAB 2020a (Mathworks). Une fois l'administration de la dose terminée, les signaux acoustiques acquis de chaque faisceau ont été combinés de manière cohérente en additionnant les signaux de chaque impulsion et de chaque élément pour former une image iRAI pour l'ensemble du plan de traitement. Une enveloppe a été formée le long de la direction normale du réseau matriciel 2D après la reconstruction par retard et somme. Cinq acquisitions d'images volumétriques iRAI indépendantes du même plan de traitement ont été acquises pour une analyse statistique plus approfondie. Pour surveiller l'accumulation de dose temporelle, l'image iRAI a été reconstruite et affichée pendant la délivrance du faisceau de rayonnement avec une moyenne de toutes les 25 acquisitions complètes (équivalent à 100 impulsions de rayonnement). L'image affichée en ligne a été montrée dans deux formats : (1) dose totale accumulée ; et (2) la dose délivrée entre deux instants de reconstruction consécutifs. Trois images volumétriques iRAI indépendantes ont été acquises du même plan de traitement pour une analyse statistique plus approfondie.

Des expériences animales ont été réalisées à l'aide d'un modèle de lapin pour examiner la faisabilité de l'iRAI dans la cartographie du dépôt de dose pendant la RT in vivo avec un plan de traitement clinique. La photographie de la configuration d'imagerie est illustrée à la Fig. 1d. Toutes les expérimentations animales ont été approuvées par le Comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux de l'Université de Floride du Sud pour l'intégrité et la conformité de la recherche (Combined Radiation Acoustics and Ultrasound Imaging for Real-Time Guidance in Radiotherapy, IS00008026). Deux lapins blancs néo-zélandais femelles (4,5–5 kg) âgés de 6 mois, commandés à Charles River, ont été impliqués dans cette étude. La tomodensitométrie (simulation CT) pour ces deux lapins a été effectuée comme entrée dans le système de planification du traitement (Raystation 11A, RaySearch Laboratories). Le plan de traitement consistait en quatre faisceaux de 3 × 3 cm sans filtre d'aplatissement de 6 MV à différents angles de portique (30, 40, 320 et 340°) le long du plan antérieur du lapin avec le foie placé à l'isocentre, consistant en une dose maximale de 5,36 Gy pour chaque fraction.

Au cours de l'expérience, l'anesthésie a été induite à l'aide de kétamine (40 mg kg-1) par injection intramusculaire et maintenue avec 1,5 % d'isoflurane et d'oxygène à l'aide d'un V-Gel (J1350D, Jorgensen Laboratories) et d'un vaporisateur Matrx (MidMark Corporation). Les signes vitaux (fréquence cardiaque, fréquence respiratoire, saturation en oxygène et température corporelle) ont été surveillés en continu à l'aide d'un moniteur de signes vitaux SurgiVet Advisor (Smiths Medical) pour assurer la sécurité des animaux et évaluer le niveau d'anesthésie. Un coussin chauffant réglable à circulation d'eau (TP-700, Stryker Corporation) a été utilisé pour maintenir la température corporelle stable. Le réseau matriciel 2D faisait directement face à l'isocentre des animaux. La surface de détection du réseau matriciel 2D faisait directement face à l'isocentre et était positionnée parallèlement au plan antérieur des lapins, qui était en position couchée avec la tête vers le portique. Un ballon rempli d'eau a été utilisé pour le couplage acoustique entre l'abdomen du lapin et la surface du réseau, comme le montre la figure 1e. La distance de dégagement entre l'isocentre et la surface du réseau était de 15 cm. Un scan CBCT a été effectué avant le traitement pour le guidage de l'image lors de la configuration du positionnement et, par la suite, trois fractions de traitement consécutives ont été effectuées pour délivrer la dose au foie du lapin et imagées par iRAI pour une analyse statistique. Les animaux ont été euthanasiés juste après le dernier traitement.

Cette étude sur des patients humains a été menée pour évaluer plus avant la faisabilité clinique de l'iRAI dans la cartographie du dépôt de dose dans une fraction de traitement. L'étude a été approuvée par le comité d'examen institutionnel de l'Université du Michigan (UMCC 2017.160 Pilot Study of Combined Radiation Acoustics and Ultrasound Imaging for Guidance in Radiotherapy, HUM00139322). Le consentement éclairé a été obtenu après que la nature et les conséquences possibles des études aient été expliquées. Un homme de 60 ans diagnostiqué avec des métastases hépatiques a été traité dans cette étude. Afin de minimiser l'interférence pour la RT, le plan de traitement pour chaque fraction a été divisé en deux parties. La première partie était destinée à l'imagerie iRAI et consistait en des faisceaux de 2,087 et 0,877 Gy délivrés respectivement dans les directions antérieure supérieure et inférieure. Deux faisceaux antérieurs avec un angle de 60° formaient une dose en forme de losange dans la partie centrale du foie, là où se situait la tumeur. La deuxième partie était un plan d'arcthérapie volumétrique modulée (VMAT) pour s'assurer que la dose totale délivrée répondait aux exigences cliniques. Les dispositions des faisceaux 3D du plan de traitement sont illustrées à la Fig. 5 supplémentaire. Plus précisément, la simulation CT comprenait un CT 4D et un balayage de contraste retardé de 40 s en apnée. Le scanner de contraste a été fusionné avec le scanner 4D, et un volume tumoral brut et un volume cible interne ont été créés pour inclure le mouvement respiratoire de la tumeur. Une marge de 5 mm dans le plan axial et de 8 mm supérieur et inférieur a été appliquée au volume cible interne pour réaliser le PTV. La dose de rayonnement prescrite était de 54 Gy au total, délivrée en trois fractions de 18 Gy au PTV. Le volume PTV recevant 100 % de la dose prescrite (V100 %) était de 98,5 % et la dose minimale à 100 % du volume PTV (D100 %) était de 90,1 %. Le plan de traitement est passé par un processus d'optimisation standard. Toutes les limites standard d'organes à risque dans la directive sur le plan de traitement ont été respectées. La disposition du faisceau consistait en un arc VMAT axial qui délivrait 89 % de la prescription et deux champs statiques sagittaux qui délivraient 4,8 et 6,2 %. Les champs statiques ont été sélectionnés pour éviter le transducteur et optimisés pour limiter la dose à l'organe à risque, comme indiqué dans les histogrammes dose-volume (DVH) de la Fig. 5d supplémentaire. L'administration du traitement a utilisé l'IGRT standard à base de CBCT suivi de l'administration de l'arc axial. Il n'y avait pas d'imagerie iRAI pendant le VMAT. Une fois l'arc axial traité et la table tournée de 90 °, l'iRAI a été utilisé sur les deux faisceaux statiques sagittaux, comme illustré à la Fig. 5. Les deux faisceaux étaient des rayons X de 6 MV utilisant le mode sans filtre d'aplatissement (FFF). . Le champ antérieur a délivré 141 moniteurs, le faisceau inférieur a utilisé 187 unités de moniteur à un débit de dose de 1 400 unités de moniteur par minute.

Au cours de l'imagerie iRAI, la matrice matricielle 2D était maintenue par un bras mécanique fait maison, qui offrait quatre degrés de liberté. Le bras était directement attaché à un chariot mobile, qui transportait tous les appareils électroniques, illustrés à la Fig. 5a. Pour localiser la zone ciblée dans l'axe central du champ de vision, le centre géométrique du réseau matriciel 2D a été défini à 4 cm au-dessus de l'isocentre. Pour le couplage acoustique, un ballon rempli d'eau, avec sa surface appliquée avec un gel de couplage à ultrasons, a été directement attaché à la surface du réseau. L'autre côté du ballon a touché la peau de l'abdomen avec une légère pression. La distance totale entre le réseau matriciel 2D et le centre de la cible a été fixée à 17 cm.

De plus amples informations sur la conception de la recherche sont disponibles dans le résumé des rapports sur le portefeuille Nature lié à cet article.

Les auteurs déclarent que les données à l'appui des conclusions de cette étude sont disponibles dans l'article et ses fichiers d'informations supplémentaires. Les données brutes d'imagerie du dispositif d'acquisition sont disponibles auprès de l'Université du Michigan Deep Blue Data (https://doi.org/10.7302/g05r-5a43).

Les codes pour la collecte et le traitement des données sont disponibles auprès de l'Université du Michigan Deep Blue Data (https://doi.org/10.7302/g05r-5a43).

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Nous remercions le personnel des installations de soins aux animaux du Moffitt Cancer Center pour nous avoir aidés à gérer les lapins pendant l'expérience et le personnel du Département de radio-oncologie de l'Université du Michigan pour avoir coopéré à l'étude des patients. Ce travail a été soutenu par la subvention du National Cancer Institute no. NIH R37CA222215 (IEN), subvention du National Cancer Institute no. P30CA046592 et le Michigan Institute for Clinical and Health Research sous le numéro de subvention. UL1TR002240 (WZ). Le contenu relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles des National Institutes of Health.

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Wei Zhang, Ibrahim Oraiqat, Dale Litzenberg.

Département de génie biomédical, Université du Michigan, Ann Arbor, MI, États-Unis

Wei Zhang, Kai-Wei Chang, Paul L. Carson et Xueding Wang

Département d'apprentissage automatique, Moffitt Cancer Center, Tampa, Floride, États-Unis

Ibrahim Oraiqat et Issam El Naqa

Département de radio-oncologie, Université du Michigan, Ann Arbor, MI, États-Unis

Dale Litzenberg, Scott Hadley, Martha M. Matuszak, Kyle C. Cuneo et Issam El Naqa

Département de génie nucléaire, Université du Michigan, Ann Arbor, MI, États-Unis

Noora Ba Sunbul et Martha M. Matuszak

Département de radio-oncologie, Moffitt Cancer Center, Tampa, Floride, États-Unis

Christopher J. Tichacek, Edward G. Moros et Issam El Naqa

Département de radiologie, Université du Michigan, Ann Arbor, MI, États-Unis

Paul L. Carson et Xueding Wang

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IEN, XW et KCC ont généré l'idée et conçu les expériences. EGM et PLC ont participé à l'optimisation de la conception expérimentale et à la discussion sur les progrès. WZ, IO, DL, K.-WC et NBS ont réalisé les expériences. SH, MMM et CJT ont géré le plan de traitement. WZ a rédigé la première ébauche du manuscrit. Tous les auteurs ont été impliqués dans l'analyse des données et la révision critique du manuscrit.

Correspondance à Kyle C. Cuneo, Xueding Wang ou Issam El Naqa.

Les auteurs suivants ont déjà divulgué une demande de brevet (n° WO2020227719) pertinente pour ce manuscrit : IEN, XW, PLC, KCC, WZ et IO. Les autres auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Nature Biotechnology remercie Mohamed Abazeed, Julie Lascaud et le(s) autre(s) relecteur(s) anonyme(s) pour leur contribution à la relecture par les pairs de ce travail.

Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Fig. supplémentaires. 1–5, discussion et tableau 1.

iRAI a mesuré la distribution de dose 3D d'un plan de traitement clinique avec une distribution de dose en forme de C.

iRAI a mesuré l'accumulation de dose temporelle d'un plan de traitement clinique avec une distribution de dose en forme de C.

L'iRAI a mesuré le dépôt de dose temporel d'un plan de traitement clinique avec une distribution de dose en forme de C.

Libre accès Cet article est sous licence Creative Commons Attribution 4.0 International License, qui permet l'utilisation, le partage, l'adaptation, la distribution et la reproduction sur n'importe quel support ou format, tant que vous donnez le crédit approprié à l'auteur ou aux auteurs originaux et à la source, fournissez un lien vers la licence Creative Commons et indiquez si des modifications ont été apportées. Les images ou tout autre matériel tiers dans cet article sont inclus dans la licence Creative Commons de l'article, sauf indication contraire dans une ligne de crédit au matériel. Si le matériel n'est pas inclus dans la licence Creative Commons de l'article et que votre utilisation prévue n'est pas autorisée par la réglementation légale ou dépasse l'utilisation autorisée, vous devrez obtenir l'autorisation directement du détenteur des droits d'auteur. Pour voir une copie de cette licence, visitez http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Réimpressions et autorisations

Zhang, W., Oraiqat, I., Litzenberg, D. et al. Imagerie volumétrique en temps réel de l'administration d'une dose de rayonnement profondément dans le foie pendant le traitement du cancer. Nat Biotechnol (2023). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01593-8

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Reçu : 23 mai 2022

Accepté : 01 novembre 2022

Publié: 02 janvier 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41587-022-01593-8

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